PATOFISIOLOGI DAN TATALAKSANA PUBERTAS TERLAMBAT

PATOFISIOLOGI DAN TATALAKSANA PUBERTAS TERLAMBAT

PENDAHULUAN

Perkembangan dan pematangan sistem reproduksi dimulai sejak janin, dan merupakan proses yang sangat aktif pada bulan pertama setelah kelahiran.¹ Pubertas merupakan proses transisi menuju kematangan sistem reproduksi.^2,3 Pada anak perempuan diawali dengan perkembangan payudara, sedangkan pada anak laki-laki pertumbuhan testis.³ Pada kebanyakan anak laki-laki, perubahan fisik dimulai pada usia antara 10-13 tahun, awalnya ditandai dengan pembesaran testis, diikuti oleh pertumbuhan rambut pubis dan pertumbuhan penis. Pada anak perempuan, pubertas dimulai antara usia 9-12 tahun, dengan tanda awal pembesaran payudara diikuti dengan pertumbuhan tubuh dan menarche (rata-rata usia 12,5 tahun).  Banyak faktor yang dapat mempengaruhi awitan pubertas antara lain genetik, etnis, sosial, psikologis, nutrisi, dan penyakit kronis.^1-4

     Pubertas terlambat apabila tidak didapatkan tanda seks sekunder pada usia 13 tahun pada anak perempuan dan 14 tahun pada anak laki-laki.^1,2,3,5 Pubertas terlambat akan mempengaruhi psikososial dan membuat khawatir anak dan keluarga.⁵

     Sari pustaka ini akan membahas mengenai patofisiologi dan tatalaksana pubertas terlambat. Untuk lebih memahami kelainan pubertas tersebut, terlebih dahulu dibahas mengenai fisiologi pubertas normal.

FISIOLOGI PUBERTAS

Terdapat tiga organ yang paling berperan dalam perkembangan pubertas, yaitu hipothalamus, hipofisis anterior dan gonad (ovarium atau testis), dikenal juga sebagai aksis hipothalamus-

hipofisis-gonad (Gambar 1). Pada gambar tersebut juga diperlihatkan hormon dan mekanisme umpan balik yang berperan. ²

 

Gambar 1. Skematik aksis hipothalamus-hipofisis-gonad

    Sumber: Kappy²

     Kisspeptin merupakan peptida yang disekresikan oleh neuron di nukleus arkuatus dan nukleus periventrikular hipotalamus anterior. Peptida tersebut berikatan dengan reseptor G-protein yang disebut GPR54 yang kemudian mensekresikan gonadotropin-releasing hormone (GnRH). Rangsangan GnRH terhadap hipofisis memacu pulsasi sekresi gonadotropin, luteinizing hormone (LH), dan follicle-stimulating hormone (FSH). LH dan FSH bekerja dalam maturasi sel germinal (spermatozoa / ovum)  dan stimulasi sekresi hormon seks steroid (androgen atau estrogen) oleh gonad, bersamaan dengan sekresi peptida gonad seperti inhibin. Hormon seks steroid tersebut memberikan umpan balik negatif baik pada tingkatan hipothalamus maupun hipofisis, mengurangi sekresi kisspeptin, GnRH dan LH, sementara inhibin mengontrol sekresi FSH melalui jalur umpan balik terpisah melalui hipofisis. Saat siklus mentruasi sudah dimulai, wanita juga mempunyai jalur umpan balik positif dimana estrogen menstimulasi sekresi gonadotropin selama fase yang penting terhap ovulasi. Jalur mendasar dari hormon tersebut dimodulasi oleh banyak input SSP berbeda, termasuk efek stimulasi oleh sistem glutaminergin neural, efek penghambatan oleh sistem GABA, dan interaksi langsung antara sel glial dan neuron hipothalamus. ^2,4,6,7,8

PERUBAHAN ENDOKRIN

Selama pubertas terjadi peningkatan progresif kadar LH, FSH, sehingga testosteron meningkat sebagai refleksi regulasi aksis hipothalamus-hipofisis-testis. Metabolit lainnya dari adrenal dan testis meningkat seperti estrone, estradiol, androstenedion, 17-hidroksiprogesteron. Peningkatan kadar hormon adrenal, dehidroepiandrosteron (DHEA) dan DHEAS menunjukan adrenarche. Kadar inhibin B (penanda fungsi sel sertoli) meningkat secara progresif sebelum masa pubertas. Mullerian Inhibiting Hormone (MIH) kadarnya meningkat pada satu tahun pertama mencapai puncaknya pada akhir bayi, dan menurun secara bertahap hingga masa pubertas.^2,4

PERUBAHAN FISIK PADA PUBERTAS

1.      Anak Perempuan

·         Thelarche adalah onset pembesaran payudara pada anak perempuan. Pembesaran yang asimetris, dengan satu payudara lebih berkembang dibanding yang lainnya, atau perbedaan ukuran, tidak jarang ditemukan. Kriteria Tanner untuk perkembangan payudara diperlihatkan pada gambar 2. ^2,6

 

Gambar 2. Kriteria Tanner perkembangan payudara

Sumber: Kappy²

·         Pubarche adalah saat pertama kali munculnya rambut pubis atau  rambut ketiak, meski biasanya rambut ketiak biasanya muncul 1 sampai 2 tahun setelah rambut pubis. Karena pubarche sangat bergantung terhadap hormon androgen adrenal, istilah pubarche dan adrenalche biasanya dapat dipergunakan, meski demikian, seperti yang sudah disebutkan sebelumnya, onset dari peningkatan sekresi androgen adrenal biasanya didahului oleh pubarche dalam beberapa tahun. Meskipun pubarche umumnya terjadi pada saat yang sama dengan gonadarche (aktivasi aksis hipothalamus-hipofisis-gonad), masing-masing merupakan hasil dari jalur regulasi yang berbeda (adrenal dan gonadal) dan pada saat tertentu dapat terjadi pada waktu yang sangat berbeda. Sehingga munculnya rambut pubis tidak dapat dianggap sebagai tanda onset pubertas sebenarnya. Tahapan perkembangan rambut pubis pada perempuan dapat dilihat pada gambar 3.^2,6,8,9

 

Gambar 3. KriteriaTanner perkembangan rambut pubis

Sumber: Kappy²

·         Menarche adalah onset menstruasi pada anak perempuan. Rerata usia menarche adalah sekitar 12,6 tahun pada kulit putih, 12,1 tahun pada kulit hitam, dan 12,2 tahun pada Meksiko-Amerika. Batas bawah (-2SD) adalah 10,5 tahun pada kulit putih dan 10 tahun pada kulit hitam. Batas atas (+2SD) antara 14,5 -15 tahun pada kulit putih dan 14 – 14,5 tahun pada kulit hitam. ²

2.      Anak laki-laki

·         Testis

Pemeriksaan lebih akurat untuk mengukur ukuran testis adalah dengan menggunakan orchidometer Prader seperti pada gambar 4. Volume testis 3 – 4 mL dianggap sebagai indikator onset pubertas, sejalan dengan itu volume tubulus seminiferus bertambah dibawah pengaruh gonadotropin. Jika tidak tersedia orchidometer, panjang penis 2,5 cm berarti volume testis sekitar 4 mL. Rerata usia volume testis sampai 3 mL berkisar antara 11 – 12 tahun. ^2,6,9

 

Gambar 4. Orchidometri

Sumber: Kappy²

Gambar 5. Kriteria Tanner perkembangan testis

Sumber: Kappy²

·         Pubarche. Seperti pada anak perempuan, sekresi androgen adrenal berperan penting dalam  pubarche. Bagaimanapun, sekresi androgen dari testis juga menjadi faktor yang berpengaruh dalam pubarche.^2,9,6

 

Gambar 6. Kriteria Tanner perkembangan rambut pubis

Sumber: Kappy²

·         Lainnya. Spermarche, kemampuan untuk menghasilkan sperma dan mengalami ejakulasi, umumnya terjadi sekitar usia 13,5 tahun. Suara menjadi pecah, transisi ke suara dewasa yang lebih berat, terjadi umumnya pada usia 13,9 tahun. Peningkatan tinggi badan, peningkatan kekuatan otot, dan jerawat yang semakin parah umumnya terjadi pada waktu yang kira-kira sama.²

      Rambut wajah, biasanya dimulai dengan diatas bibir, umumnya tumbuh setelah usia 15 tahun, namun mungkin belum sama dengan kualitas dewasa sampai mereka melewati usia remaja.²

PUBERTAS TERLAMBAT

Definisi

Pubertas terlambat didefinisikan sebagai tidak berkembangnya tanda kematangan seksual/ tanda seks sekunder dalam hal ini pembesaran testis pada anak laki-laki dan perkembangan payudara pada anak perempuan diatas 2 SD usia rata-rata populasi. Secara praktisnya digunakan usia 14 tahun untuk anak laki-laki dan 13 tahun untuk anak perempuan. ^2,4,5,10

Etiologi dan Diagnosis Banding

Etiologi dari pubertas terlambat dapat dibedakan menjadi: ^{1,2, 4, 5}

a.       Constitutional Delay of Growth and Development (CDGD). Menunjukkan keterlambatan onset pubertas pada anak laki-laki atau perempuan yang sehat. Pada anak-anak ini akan terjadi pubertas yang spontan namun terjadi keterlambatan dibandingkan usia rata-rata. CDGD dianggap sebagai varian normal dan biasanya didapatkan riwayat keluarga dengan keterlambatan yang sama. Penyebabnya belum diketahui dengan pasti.

     Anak dengan CDGD memiliki berat dan panjang lahir normal. Setelah periode pertumbuhan yang normal terjadi penurunan tinggi badan dan berat badan pada usia 6 bulan dan 2-3 tahun, pertumbuhan kembali ke kecepatan normal dan berlanjut hingga tinggi badan lebih rendah dibanding kan tinggi genetik yang diharapkan. Namun pada saat pubertas tinggi badan akan bergeser kembali ke kurva pertumbuhan yang normal.

b.      Hipogonadotropik hipogonadisme fungsional atau sekunder. Dapat disebabkan oleh penyakit kronis atau malnutrisi. 30% remaja yang menderita penyakit kronis mendertita keterlambatan pubertas. Penyakit kronis tersebut memiliki dampak yang signifikan terhadap perkembangan. Tanda seks sekunder tidak tampak hingga penyakit tersebut diterapi. Etiologi yang menyebabkan hipogonadotropik hipogonadisme fungsional diantaranya penyakit kronis, terapi steroid jangka lama, stres emosional, aktifitas fisik yang intens, dan nutrisi yang tidak adekuat.

     Perlu dicari penyebabnya pubertas terlambat secara terperinci mengenai riwayat pertumbuhan, riwayat keluarga dan pemeriksaan fisik sehingga penyebab dari pubertas terlambat dapat diketahui. Perlu ditanyakan adanya riwayat sebagai atlet yang melakukan aktifitas latihan yang berat, riwayat penyakit jantung, gastrointestinal, rematologi, hematologi, ginjal dan paru. Perlu dilakukan pemeriksaan penunjang untuk mengetahui adanya penyakit yang mendasari pubertas terlambat diantaranyadarah lengkap, urinalisa, antibodi transglutimase jaringan, TSH, fT4, sedimentasi eritrosit untuk mengetahui penyakit inflamasi inflamatory bowel disease, lupus eritematsus sistemik, juvenile idiopatik artritis. ^2,7

c.       Hipogonadotropik hipogonadisme primer

Tidak munculnya manisfestasi klinis pubertas pada anak laki-laki diatas 14 tahun atau pada anak perempuan usia 14 tahun dengan kadar LH dan FSH yang rendah persisten. Etiologi dari hipogonadotropik hipogonadisme primer dibagi menjadi:

-          Kongenital: defisiensi GnRH (sindrom Kallman), kongenital adrenal hipoplasia, pituitary defisiensi faktor traskripsi,  Prader Willy sindrom, Noonan sindrom.  

-          Didapat: tumor suprasellar, trauma berat, radiasi, infeksi

     Dengan pemeriksaan LH dan FSH dengan metode ICMA dapat membedakan hipogonadotropik dengan hipergonadotropik. Namun sulit membedakan hipogonadotropik dengan pubertas terlambat sederhana yang memiliki kadar gonadotropin yang rendah. Respon kadar serum LH setelah pemberian GnRH sintetik membedakan keduanya. Anak dengan pubertas terlambat sederhana kadar gonadotropin akan meningkat sedangkan hipogonadotropik tidak.

d.      Hipergonadotropik hipogonadisme

Peningkatan kadar LH dan FSH pada anak dengan pubertas terlambat dengan defek fungsi gonad primer. Penyebabnya dapat kongenital maupun didapat. Penyebab kongenital diantaranya gagal tetis kongenital pada laki-laki (syndrom klinefelter) dan gagal ovarium kongenital pada perempuan (disgenesis gonadal, gagal ovarium prematur, galaktosemia). Penyebab yang didapat diantaranya paparan toksin, orchitis, trauma, autoimun.

Algoritma Diagnostik Pubertas Terlambat

Untuk mendiagnosis pubertas terlambat dan etiologinya diperlukan langkah-langkah pemeriksaan seperti berikut: ⁵

Lini pertama

-          Kecepatan pertumbuhan: pada awal remaja, tingkat  pertumbuhan tahunan <3 cm menandakan adanya suatu penyakit yang menghambat pertumbuhan (misalnya defisiensi hormon pertumbuhan, hiperkortisolisme).

-          Klasifikasi Tanner: Tanner  pada payudara sebagai patokan terjadinya pubertas pada anak perempuan. Sedangkan pada anak laki-laki volume testis >3 mL digunakan sebagai patokan pubertas.

-          Volume testis pada anak laki-laki: volume testis >3 mililiter mengindikasikan pubertas sentral.

-          Umur tulang: umur tulang yang terlambat >2 tahun digunakan sebagai kriteria CDGP tetapi tidak spesifik.

-          Analisis biokimia: untuk menyingkirkan gangguan kronis diperlukan pemeriksaan darah lengkap, sedimentasi eritrosit, kreatinin, alkali fosfatase, bikarbonat dan tiroksin bebas.

-          Kadar LH: pada kadar yang rendah, nilai yang diperoleh dari immunochemiluminometric (ICMA) assays 50% lebih rendah pada immunofluorometric (IFMA) assays. Nilai <0,1 IU tidak spesifik untuk hipogonadotropik hipogonadisme. Nilai >0,2 IU per liter pada ICMA atau >0,6 IU per liter pada IFMA spesifik tetapi tidak sensitif untuk memulai pubertas sentral. Pada pubertas terlambat nilai yang tinggi menunjukan hipogonadisme primer.

-          Kadar FSH: pada kadar yang rendah, nilai diperoleh dari ICMA sekitar 50% lebih rendah dari IFMA. Nilai-nilai <0,2 IU per liter pada ICMA atau <1.0 IU per liter pada IFMA menunjukan  hipogonadisme hipogonadotropik namun tidak untuk diagnostik.

-          Kadar insulin like growth factor: pengukuran digunakan untuk mengetahui defisiensi growth hormone. Peningkatan kadar selama pemantauan atau selama atau setelah pengobatan steroid seks menentukan diagnosis. Tes provokasi growth hormone diperlukan untuk menentukan defisiensi growth hormone.

-          Kadar testosteron pada anak laki-laki: kadar pada pagi hari 20 ng/dL dapat diperkirakan pubertas akan terjadi pada 12-15 bulan.

Lini kedua

-          Test GnRH: respon dominan LH melebihi FSH setelah stimulasi atau puncak LH 5-8 IU/L mengindikasikan onset pubertas sentral.

-          Teet HCG: puncak kadar testosteron lebih rendah pada anak dengan hipogonadotropik hipogonadisme dibanding CDGP.

-          Kadar serum inhibin B: anak laki-laki prepubertas dengan kadar inhibin >35 pg/mL kemungkinan CDGP.

-          Kadar serum prolaktin: peningkatan kadar prolaktin mengindikasikan adanya suatu tumor hipothalamus-pituitari yang menyebabkan hipogonadotropik hipogonadisme.

-          Magnetic Resonance Imaging (MRI ) otak: pencitraan dilakukan untuk menyingkirkan adanya kelainan susunan saraf pusat.

-          Pemeriksaan genetik: Pemeriksaan genetik untuk mengetahui penyebab saat ini belum rutin dilakukan

Gambar 7. Alur diagnostik pubertas terlambat

                      Sumber: Pallmert⁵

Penatalaksanaan

-          Anak dengan CDGD

Banyak ahli berpendapat bahwa CDGD bukan merupakan kondisi patologis sehingga tidak diperlukan hormon pengganti seks steroid. Namun pada anak laki-laki dengan CDGD yang sangat pendek dan secara signifikan perkembangan nya terlambat menyebabkan gangguan psikologis.

     Anak laki-laki lebih sering untuk pemberian terapi testosteron jangka pendek. Namun pemberian testosteron ini masih menjadi kontroversi karena dapat terjadi penutupan epifisial yang lebih cepat. Namun pemberian testosteron dalam dosis yang rendah dan waktu yang pendek dikatakan efektif. ^1,2,5

-          Hipogonadotropik hipogonadisme fungsional.

Terapi ditujukan untuk penyakit yang mendasarinya. Jika tidak berhasil mungkin diperlukan untuk pemberian terapi tex steroid replacement. ^2,7

-          Hipogonadotropik dan hipergonadotropik hipogonadisme

Terapi hipogonadisme permanen baik itu hiper atau hipogonadotropik sama. Anak laki-laki ditujukan untuk testosteron replacement therapy yang bertahap dengan target untuk meniru keadaan fisiologis. Oleh karena itu anak laki-laki dengan hipogonadisme pemberian testosteron diberikan dengan cara yang sama dengan CDGP, kemudian dilanjutkan pemberian testosteron dinaikan bertahap 50 mg/bulan selama 2-3 tahun, sehingga pada saat dewasa akan mendapatkan 200-300 mg setiap 2-4minggu. Setelah mendapatkan tinggi akhir pada saat dewasa dapat diberikan testosteron gel.

      Terapi anak perempuan dengan hipogonadisme permanen dimulai dengan terapi estrogen dosis rendah selama 1-2 tahun. Pemberian dosis rendah ini untuk persiapan estrogen setara dengan normal. Conjugate equine estrogen yang diberikan 0,6 mg per hari selama 6 bulan pertama, 0,625 mg per hari pada 6 bulan kedua, dan diikuti oleh 0,6-1,2 mg yang dimulai dengan tahun kedua. Etinil estradiol digunakan untuk terapi hormon pengganti oral 0,02 mg pada 6 bulan pertama, selanjutnya 0,1 mg pada 6 bulan kedua dan dan selanjutnya 0,2 mg. Estradiol transdermal juga dapat  diberikan dimulai dengan 0,0625 mg perhari. Pada akhir beberapa tahun pertama harus ditambahkan progeseron. Dapat diberikan medroksi progesteron oral 10 mg/hari atau progesteron micronized  200mg/hari.

      Anak dengan hipogonadotropik hipogonadisme masih berpotensi untuk fertil. Tetapi terapi hormon seks steroid saja tidak cukup untuk memulai gametogenesis. Sehingga diperlukan untuk menginduksi fertilitas dengan diberikan terapi GnRH atau terapi kombinasi gonadotropin parenteral (LH sintesis/ hCG dan FSH rekombinan) jika hipofisis tidak berfungsi. ^2,4

SIMPULAN

Pubertas merupakan proses transisi menuju kematangan sistem reproduksi. Kelainan pubertas dapat berupa prekoks ataupun terlambat. Untuk menentukan etiologi pubertas terlambat harus dilakukan secara teliti. Terapi pubertas terlambat ditentukan berdasarkan etiologi. Terapi hormonal diperlukan untuk menginduksi pubertas. Pada hipogonadisme permanen diperlukan replacement therapy untuk menunjang fertilitas anak dengan pubertas terlambat.

Daftar Pustaka

1.      Rosen DS and  Foster C. Delayed Puberty. Ped in Rev. 2001;22(9).

2.      Kappy MS. Pediatric Practice Endocrinology. New York: McGraw-Hill; 2010.

3.      Lifshitz F. Pediatric endocrinology. 5th ed. New York: Informa Healthcare; 2007.

4.      Villanueva C, Argente J. Pathology Or Normal Variant: What Constitutes A Delay In Puberty?. Horm Res Paediatr 2014;82:213–21

5.      Palmert MR  and Dunkel L. Delayed Puberty. n engl j med 366;5.2012.

6.      Fuqua JS. Treatment And Outcomes Of Precocious Puberty: An Update. J Clin Endocrinol Metab, June 2013, 98(6):2198–207.

7.      Ballinger AB, Savage MO, Sanderson IR. Delayed Puberty Associated With Inflammatory Bowel Disease. Ped Res. 2003;53(2).

8.      Solorzano CMB, Mccartney C. Obesity And The Pubertal Transition In Girls And Boys. Repro. 2010; 140(3): 399–410.

9.      Blakemore SJ, Burnett S, Dahl RE. The Role Of Puberty In The Developing Adolescent Brain. Hum Brain Map.2010; 31:926–33.

10.  Bereket E. Endocrinologic Consequences Of Pediatric Posterior Fossa Tumour. J Clin Res Pediatr Endocrinol 2015;7(4):253-9.